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近期，全球首部针对MET的临床检测专家共识——《非幼细胞肺癌MET临床检测中国专家共识》（以下简称《共识》）正式颁布，它将极大地推动MET检测的规范化，助力精准医疗的发展
。

 

 

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一
。凭据WHO颁布的2020年全球最新癌症数据，我国肺癌的发病率和殒命率均高居首位
。

 

自2003年酪氨酸激酶抑造剂吉非替尼获批以来，非幼细胞肺癌（NSCLC）靶向医治获得了突飞猛进的发展
。除了常见的驱动基因表，MET等其他的少见驱动基因也受到越来越多的关注
。

 

2021年，MET抑造剂赛沃替尼在中国正式获批，用于携带MET基因第14 号表显子跳跃突变（下文统称为MET 14跳突）的部门晚期或转移性NSCLC
。MET基因扩增是EGFRTKI靶向医治沉要的耐药机造之一，多个临床试验数据批注，MET基因扩增的晚期NSCLC患者可从MET抑造剂医治中获益，因而在中国临床肿瘤学会、非幼细胞肺癌分子病理检测临床实际指南（2021 版）以及美国国度综合癌症网络（NCCN）中也被推荐检测
。

 

《共识》重要对MET 14跳突、MET 基因扩增、 MET蛋白过表白3 种MET异常大局的临床意思、合用人群、检测步骤及蹊径、尚存问题等进行了详尽论述，并提出了有关建议和推荐规划；同时对检测汇报的大局也进行了规范，以期领导临床进行规范的 MET检测，获得正确的检测了局，使有关患者最大化获益
。

 

本文旨在针对MET基因扩增的有关内容进行展示

 

一、MET基因及临床意思

 

【共识2】  MET基因扩增是NSCLC的原发驱动基因变异，也是EGFRTKI和ALK-TKI耐药的沉要机造之一，可作为晚期患者耐药后结合靶向医治的潜在分子标志物，临床应器沉MET基因扩增检测
。

 

MET基因扩增是指该基因拷贝数增长，蕴含部门扩增和多体2种大局
。MET基因扩增可作为原发性肿瘤驱动基因变异之一，多种实体肿瘤中都有发现，NSCLC中原发MET基因扩增产生比例为1%~5%
。MET基因扩增与较高的组织学分级、较晚的临床吩熠以及不良预后有关
。

 

有限的临床钻研数据（PROFILE 1001钻研，GEOMETRY mono1 钻研，VISION钻研）均提醒MET抑造剂可能为原发MET基因扩增的晚期NSCLC患者带来获益（分歧钻研的原发MET基因扩增阈值有肯定差距）
。

 

MET基因扩增更常继发于其他驱动基因阳性NSCLC患者靶向医治后，是EGFR-TKI耐药的沉要机造之一
。分歧代EGFR-TKI耐药后出现MET基因扩增比例不尽一样，凭据文件数据，第一、二代EGFR-TKI 耐药后MET基因扩增的比例为5%~22%，第三代EGFR-TKI 奥希替尼一线耐药后MET 基因扩增比例为7%~15%，二线耐药后为5%~50%
。除EGFR-TKI表，MET基因扩增也是ALK-TKI 耐药机造之一，第二、三代 ALK-TKI 耐药后MET基因扩增的比例约为13%
。

 

临床钻研数据批注，EGFR-TKI 结合MET抑造剂可能是继发MET基因扩增导致的EGFR-TKI 耐药患者的潜在医治战术
。TATTON钻研数据批注，EGFR-TKI耐药后MET 部门扩增和多体的患者，奥希替尼结合赛沃替尼医治均显示出肯定的临床疗效，其中MET基因扩增总体人群（n=53）的客观缓解率达到30%，部门扩增人群（n=35）和多体人群（n=18）的客观缓解率别离为31%和28%
。SAVANNAH钻研了局批注奥希替尼耐药后MET高扩增（FISH GCN≥10）的患者奥希替尼结合赛沃替尼医治显示出优良的临床疗效
。还有报路显示，ALK-TKI耐药后产生MET基因扩增的患者利用MET抑造剂医治也获得了肯定的疗效，值得进一步索求和钻研
。

 

 

非幼细胞肺癌中MET异常的产生率和临床意思

 

二、MET检测的合用人群

 

【共识4】  晚期NSCLC患者强烈推荐进行MET 14跳突检测；晚期初治和EGFR-TKI 耐药后NSCLC患者推荐进行MET基因扩增检测
。

 

三、常见送检样本类型与处置

 

用于MET检测的样本类型重要蕴含肿瘤组织样本、细胞学样本以及液体样本等
。MET 14跳突可用RNA进行检测，有关样本该把稳实时固定以及样本保留前提，以防RNA降解
。

 

1. 肿瘤组织样本：优先使用肿瘤组织石蜡样本，蕴含手术和活检样本，检测前需对肿瘤细胞比例评估，确保满足检测要求，对于手术样本，优先拔取肿瘤细胞比例较高的样本进行检测
。

 

2.细胞学样本：蕴含胸腹腔积液、支气管刷检、支气管内超声疏导细针穿刺活检样本、痰、肺泡灌洗液等
。需作细胞评估后进行检测，或造作成石蜡包埋样本，评估满足检测要求后进行检测
。

 

3. 液体活检样本：对于不能获得组织或细胞学样本的晚期NSCLC患者，MET 14跳突可思考血液检测
；颊哐写嬖谘分琢鯠NA（ctDNA），可进行基因检测
。部门产生脑膜转移的晚期NSCLC患者脑脊液对颅内肿瘤的ctDNA拥有富集作用，也可思考获取脑脊液进行有关检测
。与组织样本相比，血液和脑脊液中ctDNA含量很低，与组织样本检测相比活络度较差
。

 

四、常用MET检测步骤

 

【共识6】  MET基因扩增可选取FISH和二代测序进行检测，FISH是检测MET基因扩增的金尺度，二代测序检测MET基因扩增尚需进一步优化和验证
。

 

MET基因扩增的检测步骤目前重要蕴含FISH、二代测序等
。目前MET基因扩增的判断尺度和临床获益阈值均尚未明确，因而，本共识仅基于已颁发文件数据以及临床钻研中常用的检测步骤和参考尺度（表2）进行推荐，将来基于临床钻研数据尚需进一步明确
。

 

1. FISH：FISH技术通过荧光探针原位象征MET基因，能够结合状态直接观察肿瘤细胞中MET荧光信号的数量，来推算肿瘤细胞中MET基因GCN；或者通过象征MET基因和第7号染色体着丝粒（CEP7），推算肿瘤细胞中MET/CEP7比值
。临床能够通过MET GCN以及MET/CEP7比致反判断扩增情况，该法可分辨部门扩增和多体，目前是检测MET基因扩增的金尺度
。FISH检测MET基因扩增尚无统一的判读尺度，目前重要参考UCCC尺度和Cappuzzo尺度
。针对EGFR-TKI耐药后MET基因扩增有关的临床试验中，重要选取MET GCN≥5或MET/CEP7≥2作为入组尺度，本共识推荐该入组尺度作为判读参考阈值
。当MET/CEP7≥2时，判断为部门扩增；当MET GCN≥5且 MET/CEP7<2时，判断为多体
。后续凭据临床钻研的了局，拥有疗效预测价值的MET基因扩增阈值可能会有调整
。

 

 非幼细胞肺癌MET基因扩增常见检测步骤

 

2. DNA二代测序：DNA二代测序步骤能够基于测序深度和特定位点变异频率等信息对检测 MET基因拷贝数变异进行推算，首选肿瘤组织样本或细胞学样本
。分歧公司或尝试室使用的二代测序检测 panel和生物信息分析战术可能有所分歧，检测了局的出现大局也可能分歧
。临床钻研中目前多选取FISH步骤入组MET基因扩增患者，已有报路组织二代测序（肿瘤细胞比例≥10%，测序深度≥500×）与FISH检测MET基因扩增的阳性一致性约为62.5%，TATTON钻研中组织二代测序（肿瘤细胞比例≥20%，测序深度≥200×）与FISH检测MET基因扩增的阳性一致性为48%，进一步分析发现二代测序与FISH检测的MET部门扩增阳性一致性为88%，与 FISH 检测的MET多体阳性一致性仅为4%
。二代测序检测MET基因扩增有待进一步优化和验证，因而建议临床选用经NMPA核准或经充分验证的二代测序产品对MET基因扩推进行检测
。在EGFR-TKI耐药后进行检测时，由于穿刺活检获取组织样本存在挑战，血液样本也是沉要的检测样正本源
。TATTON钻研中，与组织FISH检测相比，ctDNA二代测序检测MET基因扩增的阳性一致性为25%（部门扩增43%，多体10%）
。因而，现阶段血液二代测序检测MET基因扩增仍存在挑战，必要进一步的优化验证，应优先选取组织样本进行检测
。若受限于样本进行血液检测时，检测阴性不能排除MET基因扩增，必要时思考二次活检FISH复测
。

 

3. MET基因扩增新步骤索求：微滴式数字PCR（ddPCR）是对微滴系统进行扩增反映以来，分析每个微滴的荧光信号，将判断了局依照泊疏松布的道理，通过读取靶标和内参核酸的阳性微滴个数以及比例从而得到靶分子的拷贝数及浓度，在MET基因扩增检测尤其血液检测领域已有有关索求
。但该步骤在临床利用前尚需进一步优化和验证
。

 

五、MET检测蹊径

 

【共识7】   晚期NSCLC MET检测首选肿瘤组织/细胞学样本，选取蕴含 MET的多基因联检平台（RT-qPCR或二代测序）检测MET 14跳突，DNA 二代测序检测了局阴性时，可思考选取RNA样本补充检测；晚期NSCLC患者尤其是EGFR-TKI耐药后患者推荐FISH检测MET基因扩增
。当组织/细胞学样本不成实时，可选择液体活检样本进行MET 14跳突的检测
。

 

 非幼细胞肺癌MET检测蹊径

 

六、MET检测汇报规范和其他当苦衷项

 

检测汇报应蕴含患者根基信息、样本病理信息、检测步骤、检测试剂及检测系统、质量节造信息、检测了局、变异解读、临床注解及必要的备注等主题信息
。在汇报的备注部门，建议蕴含检测步骤局限性、检测中的特殊情况及进一步工作等信息
。

 

MET基因扩增汇报规范：

在FISH检测汇报中建议至少蕴含评估的肿瘤细胞数量、均匀MET拷贝数/细胞、均匀CEP7拷贝数/细胞、均匀MET拷贝数与均匀CEP7拷贝数的比值以及产生扩增的肿瘤细胞比例等
。凭据判断标正确定MET基因扩增状态，阳性时应分辨部门扩增和多体
。

 

在二代测序检测汇报中应蕴含明确的变异信息描述、基因拷贝数信息，以及检测平台自身对MET基因拷贝数变异的阳性判定阈值
。对于使用液体样本进行MET基因扩增检测的二代测序汇报，除上述信息表，思考到液体检测目前活络度较低，汇报应注明假阴性率较高档有关信息
。

 

此表，进行MET检测的尝试室应做好室内质控和室间质评，以优化规范的检测流程，确保尝试操作的正确性以及检测了局的有效性
。同时，由于MET异常较为复杂，临床解读MET检测了局存在肯定的挑战，建议成立临床病理沟通机造，确保临床病理实时进行沟通
。

 

固然MET在NSCLC中属于少见驱动基因，但由于我国肺癌患者人群基数重大，因而存在MET异常的患者为数不少
。随着我国首个高选择性MET抑造剂赛沃替尼的获批上市，为MET异常的患者带来了持久生计的但愿
。本次《共识》的颁布，将推动临床MET检测的规范化，提高MET检测的正确性，从而为MET精准医治提供领导，惠及更多患者
。

 

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